中科院微生物所劉文軍課題組揭示
來源：本站 作者：匿名 發布：2017/11/6 點擊：488
2017年6月8日，國際知名期刊《eLife》雜志在線發表了中國科學院微生物研究所劉文軍課題組題為“Cyclophilin A-regulated ubiquitination is critical for RIG-I-mediated antiviral immune responses”的最新研究成果，研究揭示了宿主蛋白Cyclophilin A(CypA，親環素A)對RIG-I介導的抗病毒天然免疫的調控機制。該研究從天然免疫角度揭示了CypA如何通過調節天然免疫反應來影響病毒的復制，首次闡明了CypA在RIG-I介導的天然免疫信號通路中的作用靶點及其泛素化調控機制，更深入地了解了CypA在抗病毒天然免疫領域的功能。博士研究生劉薇，助理研究員李晶為該論文第一作者，孫蕾副研究員和劉文軍研究員為文章通訊作者。
CypA是一種肽基脯氨酰順反異構酶，在各種組織中廣泛存在，高度保守。CypA是免疫抑制劑cyclosporin A(CsA)的細胞內受體，并且在蛋白質的折疊、信號轉導、炎癥、腫瘤發生以及病毒復制過程中發揮著重要作用，但CypA在天然免疫過程中的作用和調控機制尚不清楚。
課題組前期圍繞CypA開展了一系列研究工作，發現CypA與A型流感病毒的M1蛋白相互作用，通過加速M1蛋白的泛素化降解進而抑制流感病毒復制，并且過表達CypA的轉基因小鼠的抗流感病毒能力明顯增強(Cellular Microbiology, 2009, 11(5): 730-741;PloS ONE, 2012 , 7(2): e31063;Scientific Report, 6, 28978)。而該研究從天然免疫角度，進一步揭示了CypA如何通過調控I型干擾素的產生來影響病毒的復制。在293T、BMDM、U937、人單核細胞以及小鼠上的實驗結果表明，CypA抑制SeV、VSV等RIG-I識別病毒的復制，促進病毒感染或poly(I:C)轉染激活的I型干擾素和干擾素誘導基因的產生，并且基因敲除小鼠的抗病毒能力明顯降低。SeV感染后，CypA促進IRF3的磷酸化及二聚體的形成，上調p65的磷酸化，表明CypA同時調控NF-κB和IRF3信號通路。進一步研究發現，CypA能夠與RIG-I相互作用，增強RIG-I與E3泛素連接酶TRIM25之間的結合，從而促進TRIM25介導的RIG-I的K63泛素化，招募更多的RIG-I與線粒體上的MAVS結合。另一方面，CypA通過與TRIM25競爭性地與MAVS結合，抑制TRIM25介導的MAVS的K48泛素化，增強MAVS的穩定性。以上研究結果表明，CypA能夠促進RIG-I的K63泛素化，同時抑制MAVS的K48泛素化，從而正向調控I型干擾素的產生。